Мутагенез

[Alexeyy]

И это ведь как-то там смотрелось по близким родственникам. Т.е., по крайней мере, часть этой гипервариабельности нельзя списать просто на  то, что в остальном геноме мутации идут с той же интенсивностью, н просто не закрепляются.

Ну   да,   есть   отличия.  И      прицентромерная  и  теломерная   область       мутируют  (точковые  мутации)    скорее  всего      меньше,  чем   остальная  часть  хромоосом.   А  может  и  больше   -      мало  сиквенсов.   

Тогда Вы, по-моему, сами себе противоречите:

Мутации       равномерны  по  геному.

Вот   у  вас  есть  ген,   есть  критичные       для   его  функционирования   участки.   КАК   ВЫ  (ОРГАНИЗМ)   ВЫБЕРЕТЕ,  ЧТО  ИМЕННО   МУТИРОВАТЬ  -  ЧТОБЫ  ПОВЫСИТЬ   УРОВЕНЬ  АКТИВНОСТИ  ЭТОГО     БЕЛКА  ?   И  как    донесете  свою  светлую  мысль     до    сперматогенеза  или  оогенеза ?

Предположительный механизм мы же выше уже обсуждали.

[Питер]

В петле, конечно.
 Но, на сколько понял статью, там не было время для отбора для того, чтобы какие-то мутации закрепились/не закрепились: там же, вроде, рассматривалось всего несколько поколений реально живших людей.

Там    другая     ситуация   -   там    проходит   отбор      ВНУТРИ    пула  митохондриальной   ДНК   и   внутри   митохондрий.  Не    забывайте  - в  клетке    тысячи  митохондрий,  которые  постоянно      умирают  и  рождаются.  А в  каждой   -     не  одна  молекулая   ДНК.

[Alexeyy]

Образно говоря, случайно направленные мутации – это когда кубик выпадает не с вероятность 1/6 для каждой грани: для некоторых вероятности – другие. Но эти события – по прежнему – случайны. Т.к. каждое из них, при каждом бросании, может произойти, а может не произойти.

Ну   расскажите  про  механизм   этого   сдвига   -  почему в  гене    Х    Аденин  в  позиции 100   мутирует     меньше.  чем  тот  же   А  в  позиции  101 ?  Или в  позиции 105 ?

Ну подобное выше же мы уже обсуждали в этой теме. Там я излагал свои предположения, вы давали возражения, я отвечал. Мне бы не хотелось начинать словно с чистого листа.

[Питер]

Я  не    видел    МЕХАНИЗМА.      Рассуждения  о  чем-то   ЭПИ-    не   механизм.      Даже   определения   что  такое   ЭПИ    я  так  и  не  увидел.  Например,    пул  клеточных  мРНК    -   это   ЭПИ-  и ли  не-ЭПИ  ?

Противоречия  ?   Ну   геном  не  равномерен    -  что  правда.    Но    возьмите   белок-кодирующие  гены   -  там  все   будет   более-менее  равномерно   (хотя      тоже  не  так   -     есть         разный   уровень  эухроматина\гетерохроматина). 
Но      вот  есть     КРИТИЧЕСКИ   важный    для   данных  условий  ген.  который  расположен    где-то в  геноме.  Как  система  найдет  его ?  Как  она  определит,  что  именно   этот  ген  критически  важен  и   как  она  поймет,  что    надо   сделать   с  геном  -  чтобы  выжить  ?

[Alexeyy]

В петле, конечно.
Но, на сколько понял статью, там не было время для отбора для того, чтобы какие-то мутации закрепились/не закрепились: там же, вроде, рассматривалось всего несколько поколений реально живших людей.

Там    другая     ситуация   -   там    проходит   отбор      ВНУТРИ    пула  митохондриальной   ДНК   и   внутри   митохондрий.  Не    забывайте  - в  клетке    тысячи  митохондрий,  которые  постоянно      умирают  и  рождаются.  А в  каждой   -     не  одна  молекулая   ДНК.

Да: это меняет дело.

[Питер]

А  придется   снова  и с  чистого.  Объясните  мне,  убогому  молекулярщику,  как     система   узнает,  что  именно  надо  мутировать в  герминативных  клетках.  Чтобы     было  хорошо      потомкам.   
Не   можете  ?     
Для  меня   все  просто  -   мутирует  все.   Все    совсем  плохие     мутации   -   уходят  быстро.    Все      хорошее - не очень  хорошее- не  очень   плохое   -    отбирается   не  сразу.   И  создает       ту   самую  палитру  изменчивости,  которую  мы   видим.  С  разными  вариантами   решения  одной  и  той  же  проблемы  выживания  особи  и  вида.

[Alexeyy]

Я  не    видел    МЕХАНИЗМА.      Рассуждения  о  чем-то   ЭПИ-    не   механизм.      Даже   определения   что  такое   ЭПИ    я  так  и  не  увидел.  Например,    пул  клеточных  мРНК    -   это   ЭПИ-  и ли  не-ЭПИ  ?

А при чём тут "эпи". Кстати, определение "эпи" я дал. Но оно тут не при чём: гораздо выше мы рассуждали по поводу мобильных генетических элементов как элемента механизма повышенного случайнонаправленного мутирования. Забыли? И давайте оставим в покое определение "эпи", чтобы не заморачиваться: не в определении дело.

[Alexeyy]

А  придется   снова  и с  чистого.  Объясните  мне,  убогому  молекулярщику,  как     система   узнает,  что  именно  надо  мутировать в  герминативных  клетках.  Чтобы     было  хорошо      потомкам.   Не   можете  ? 

Как мог я уже объяснил своё предположение, по-моему, подробно. Зачем повторять? У меня руки опускаются опять строчить, примерно, те же самые не малые тексты, когда они уже написаны.

[Игорь Антонов]

МОБИЛЬНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ И СТРЕСС

На примере стрессового клеточного ответа у прокариот и эукариот обсуждена вероятность образования адресных адаптивных мутаций, генерируемых инсерциями МЭ в ответ на специфические стрессовые воздействия.

[Alexeyy]

О! ...
Понятно, что коль, как ответ на внешние шоковые воздействия, включаются разные генетические элементы, то и эти воздействия будут вызывать разную интенсивность мутирования в разных участках генома.
  Но, интересно, есть ли примеры, когда было подтверждено, что при этом частота мутирования усиливается именно в тех участках генома, в которых и (наиболее вероятно) и должны были бы произойти какие-то изменения для выработки адаптивной реакции на эти изменения?

[Игорь Антонов]

есть ли примеры

В статье по ссылке выше:

Происходят ли адаптивные мутации у эукариот и обусловлено ли их появление МЭ? Недавнее исследование инсерций МЭ в проксимальный промотор гена теплового шока hsp70, проведенное в нескольких десятках природных популяций Drosophila melanogaster, показало, что 94% всех инсерций P-элемента и все (немногочисленные) инсерции других элементов (jockey и gypsy) в промоторные области генов приходились на hsp70. Учитывая тот факт, что у дрозофилы инсерции в области работающих генов вообще крайне редки, а также то, что экологической нише, которую занимают фруктовые мушки (гниющие фрукты), свойственна постоянная или периодическая гипертермия, первичным ответом организма на которую будет индукция шаперонов теплового шока, можно говорить о том, что в этом случае мутации, опосредованные МЭ, носят «направленный» характер.

При возникновении условий, в которых теломеры хромосом подвержены регулярным повреждениям, 30 % интеграций LINE-1-элементов приходятся на поврежденные участки (Ebina, Levin, 2007). Это означает, что регулируя активность МЭ посредством своих систем стрессового ответа, эукариотические клетки способны не просто вызывать «взрыв» мутабильности инсерциями МЭ, но могут «направлять» их на смягчение последствий стресса.

Открытие и описание в последние несколько лет механизма регуляции активности ретротранспозона дрожжей Ty5, способного направлять инсерции этого МЭ из гетерохроматина в области активно работающего эухроматина и вызывать мутации, которые могут иметь приспособительный характер в условиях дефицита питательных веществ (Dаi et al., 2007), лежат в том же русле исследований, что и вышеупомянутая работа Т. Morrish с соавторами по мобилизации «направленных» инсерций LINE-1-элемента. Это исследование особенно привлекает внимание тем, что помимо установления самого факта индукции адаптивных мутаций Ty5 ретротранспозоном в ответ на экологический фактор – дефицит аминокислот, азота или углерода в питательной среде – детально описывает молекулярный клеточный механизм, лежащий в основе этого явления.  Фосфорилирование всего одной аминокислоты S1095 в этом сайте, которое имеет место при росте клеток дрожжей в нормальных условиях, увеличивает связываемость TD интегразы с белковым фактором гетерохроматина Sir4p и направляет интеграционный комплекс в гетерохроматин.  Снижение уровня фосфорилирования TD в неблагоприятных условиях (дефицит нутриентов в питательной среде) немедленно перенаправляет инсерции Ty5 в активно работающие области эухроматиновых генов (Dаi et al., 2007).

[Alexeyy]

Даже так ...
После той статьи были открыты и какие-то другие аналогичные примеры?

[vit]

  Но, интересно, есть ли примеры, когда было подтверждено, что при этом частота мутирования усиливается именно в тех участках генома, в которых и (наиболее вероятно) и должны были бы произойти какие-то изменения для выработки адаптивной реакции на эти изменения?

Using similar media, 46 independent citrate-utilizing mutants were isolated in as few as 12 to 100 generations.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26833416/

в 46 опытах из 46 проведенных коли за от 12 делений научились доставлять цитрат в клетку

[Alexeyy]

Может быть, но само по себе это, по-моему, ещё не говорит о самонаправлении мутаций.
  Эффект самонаправления мутаций - это, по-моему, ещё очень яркая вещь, чтобы, обнаружив его, учёные, написавшие эту статью, ни слова не сказали о нём. Я не думаю, что они казались такими малограмотными, что не поняли то, что обнаружили.

[Питер]

Ну   цитировать  Захарова   -   так   цитировать.

Имеет ли индуцированное стрессом повышение мутабильности и, вследствие этого,
вариабельности случайный или «направленный» характер, иными словами, может ли
популяция, находящаяся под селективным отбором (стрессом), задействовать мутирование
именно тех генов, которые могли бы ослабить
это селективное давление? Последние 20 лет
исследований лабораторных и природных
популяций показывают, что появление таких
адаптивных мутаций, возможно, и раскрывает
многочисленные механизмы (более детально
изученные у бактерий и в меньшей степени – у
эукариот), приводящие к их возникновению.
Теоретически существуют только два механизма направленного появления мутаций – их
селективное возникновение или селективная
фиксация. Единственным примером селективного возникновения мутаций являются транскрипционно-индуцированные мутации в генах,
которые сами подвержены сильной индукции
некоторыми стрессовыми условиями (Foster,
2007). Следует отметить, что этот механизм
действительно иногда реализуется. С этим связывают феномен «транскрипционного стресса»,
который способен приводить к образованию
двойных разрывов ДНК и сопутствующих им
хромосомных перестановок в областях высокой транскрипционной активности (Hedges,
Deininger, 2007). Эти двойные разрывы, как
будет показано далее, могут служить сайтами
преимущественной инсерции для целого ряда
эукариотических ретротранспозонов, которые,
таким образом, встраиваются и изменяют экспрессию генов, активно транскрибирующихся
в определенных стрессовых условиях.
Селективная фиксация, напротив, может быть
постоянной характеристикой мутирования под
действием отбора, по крайней мере, у бактерий:
клетки под его давлением испытывают потенциально мутагенные изменения ДНК, однако
неприспособительные изменения репарируются
или «вычищаются» отбором. Но потенциально
полезные фенотипы начинают размножаться,
и если клетка не способна репарировать такую
премутацию, то та фиксируется. У бактерий, экологический «стиль» которых часто описывается
как «пир или голод», т. е. регулярно подверженных стрессу, таким способом спонтанно генерируются мутации в генах репарации, приводящие
к постоянному или стресс-индуцируемому мутантному фенотипу. Способность мутировать с
высокой частотой для организмов, живущих под
постоянным или регулярным давлением пищевого стресса, безусловно, является адаптивной.
Пока непонятно, впрочем, насколько часто такие
направленные мутации в генах репарации у бактерий обусловлены МЭ.

Теперь  по  трем   абзацам   цитат    от  Игоря  Антонова  (кстати,    добрый   день.   Рад  видеть)

1.    Первый  пример  - все-таки  направленные   мутации  или  отбор  ?   Почему-то у  других  видов  все  не  так.
Contrasting patterns of transposable element insertions in Drosophila heat-shock promoters
Robert A Haney 1, Martin E Feder
PMID: 20041194 PMCID: PMC2793543 DOI: 10.1371/journal.pone.0008486
Free PMC article
Abstract
The proximal promoter regions of heat-shock genes harbor a remarkable number of P transposable element (TE) insertions relative to both positive and negative control proximal promoter regions in natural populations of Drosophila melanogaster. We have screened the sequenced genomes of 12 species of Drosophila to test whether this pattern is unique to these populations. In the 12 species' genomes, transposable element insertions are no more abundant in promoter regions of single-copy heat-shock genes than in promoters with similar or dissimilar architecture. Also, insertions appear randomly distributed across the promoter region, whereas insertions clustered near the transcription start site in promoters of single-copy heat-shock genes in D. melanogaster natural populations. Hsp70 promoters exhibit more TE insertions per promoter than all other genesets in the 12 species, similarly to in natural populations of D. melanogaster. Insertions in the Hsp70 promoter region, however, cluster away from the transcription start site in the 12 species, but near it in natural populations of D. melanogaster. These results suggest that D. melanogaster heat-shock promoters are unique in terms of their interaction with transposable elements, and confirm that Hsp70 promoters are distinctive in TE insertions across Drosophila.

2.   Теломеры.  Если  30%    это  направленность     -  то    что  такое  70% ?  Причем  опять  же  не в   конкретное   место, а  в  теломеры    вообще  ?   В   ситуации.   когда  надо  любыми  силами    зашить  двухцепочечные   разрывы ?   

3.    Гетерохроматин.  Видимо,  такой   участок  в  геноме     один  ?    Или  если  гетеро-  и  эу   вообще   -    то   это    не  направленность.   Аналогично  с   активными  генами  -  их в  геноме  масса.  Как    выбрать  правильный  ?

Все   время  идет  путаница   -   мутации  или   мутации+отбор.   Смотрим,  видим    что   инсерции    Р   элемента в  промотор  гена Hsp70   является  частой -  все, направленные  мутации  (которые  у  Захарова в  кавычках).  Или    все-таки    отбор  -  только    те  остались    живы,   у   которых    произошла  инсерция ?