Может ли кто-нибудь пояснить мне биологический смысл колинеарности гомеобокс-содержащих генов и сегментов тела многих многоклеточных? Давно эта хохма покоя не дает. Отсутствием видимого смысла явления.
Недорепликация, последовательная экспрессия генов, последовательная дупликации участков хромосом в филогенезе... ИМХО, при коллинеарном расположении гомеобоксных генов проще всего осуществлять регуляцию их экспрессии. Нет?
Цитата: "Рома"ИМХО, при коллинеарном расположении гомеобоксных генов проще всего осуществлять регуляцию их экспрессии. Нет?
Почему? Энхансеры и силенсеры могут гулять по геному почти без ограничений.
Цитата: "DNAoidea"
Почему? Энхансеры и силенсеры могут гулять по геному почти без ограничений.
Угу. Именно поэтому у иглокожих первые три Hox-гена располагаются прямо перед последним (14-м), а начинается кластер с пятого гена. У нематод и оболочников Hox-гены вообще не образуют кластеров и их порядок в хромосомах не соблюдается вовсе.
Просто самый простой и примитивный способ создания нового гомеобокса - дупликация его, с запихиванием копии в конец ДНК и регуляция его экспрессии недорепликацией или там последовательной активацией или блокировкой всех генов. Если новых HOX-ген запхать в середину уже существующего генома он с большей вероятностью порушит уже сложившуюся систему активации и блокировки генов. Конечно, с развитием и усложнением систем регуляции экспрессии генов нарушать принцип коллинеарности стало проще...
Цитата: "Рома"Если новых HOX-ген запхать в середину уже существующего генома он с большей вероятностью порушит уже сложившуюся систему активации и блокировки генов.
Или порушит или нет - наперёд трудновато-то знать. Может он изменит плотность укладки петель хроматина. а может нет, может быть нарушит возможность образования петли хроматина, которую вызывает белок регулятор, а может он и не заметит, что на этой петле сидит кто-то кого раньше не было. Всё можнт быть.
А коллинеарность - следствие образования генов гомологов - видимо наиболее распространённый тут вариант - это неравный кроссинговер, и он как раз делает цепочки. Могут быть, коенчно и петли инверсии, но они скорее всего заденут и другие гены, вызовут удвоение сразу большого куска и с большой вероятностью это кончится плохо, хотя кластеры получаются один за другим всё равно.
Рома и DNAoidea писали:
"проще всего осуществлять регуляцию их экспрессии....
простой и примитивный способ создания нового гомеобокса - дупликация его...
А коллинеарность - следствие образования генов гомологов - видимо наиболее распространённый тут вариант - это неравный кроссинговер, и он как раз делает цепочки..."
Холодновато. Дупликации дупликациями, регуляция регуляцией, но почему последовательность-то совпадает? Регуляция - дело внутриклеточное, если не сказать внутриядерное. Почему на этой (прицеп) схеме связи между генами сегментами _целого организма_ не перепутаны беспорядочно? Ну произошли дупликации, и что? Почему цепочка генов А1,А2,А3,А4 экспрессируется именно в сегментах Б1,Б2,Б3,Б4?
Цитата: "Gilgamesh"Почему на этой (прицеп) схеме связи между генами сегментами _целого организма_ не перепутаны беспорядочно? Ну произошли дупликации, и что? Почему цепочка генов А1,А2,А3,А4 экспрессируется именно в сегментах Б1,Б2,Б3,Б4?
У туникат, к примеру, таки перепутались. Ну вот представьте себе, Гильгамеш, организму с 4-мя HOX-генами. Между ними - всяческие регуляторы их активности. Всякие силенсеры, активаторы и энхансеры, предположим, начинают работу с начала молекулы. В каком случае дупликация принесёт меньше вреда - если новый ген встроится в середину, или же в конец молекулы ДНК? Опять же, ежели регуляция каудализации/цефализации сегментов идёт путём недорепликации (хотя я таких вариантов не знаю), коллинеарное расположение генов - вообще идеальнейший механизм.
А! Вот в чём вопрос! Теперь понял. ИМХО дело тут в том, что гомеотические гены тоже работают после того как проработали каскады других генов, то есть они "садятся" на некую имеющиеся схему, и если порядок перепутается, то и садится надо будет уже на другую схему, а она уже, наверное более общая, менять её - чрезвычайно хлопотно. ИМхО причина в этом.
Мне кажется, что "историческая" подоплека, т.е. порядок возникновения генов в кластере, в частности дупликация, не может разрешить вопрос о колинеарности.
Дело каким-то образом все-таки в функционировании этого устройства.
Вот давайте рассмотрим такой мысленный эксперимент.
Пускай у воображаемого животного будет только один кластер (хотя часто бывает по кластеру в нескольких разных хромосомах). И вот мы взяли зиготу и в этом единственном кластере за счет тонких технологий переставили гены. К примеру расставили их ровно в обратном порядке (не просто целиком инвертировали весь кластер, а аккуратно разрезали и переставили как вагончики, соблюдая 3'/5' концы). Т.е. теперь бывший Hox1 стоит ближе к 5' концу. Запихали эту хромосому обратно в зиготу и отпустили ее на волю - развиваться. Чего, спрашивается произойдет?
Во первых, в каком порядке будут эксперессироваться гены - по порядку старых номеров? Вряд ли. Скорее - как теперь стоят, начиная от 3' конца. Надеюсь, все согласны? Тогда дальше.
Второй вопрос - пойдет ли развитие, и если пойдет, увидим ли мы развития задом наперед? Ну хотя бы не то, что весь организм развивается начиная с хвоста, а хотя бы задние ноги за ушами, а передние - возле анального отверстия? Моя версия такая: развитие скорее всего пойдет и при том в нормальном порядке.
Я так думаю потому, что и у дрозофилы, и у мыши Hox гены в кластере считываются (и нумеруются) от 3' к 5' концу. А вместе с тем одно животное первичноротое, а другое вторичноротое - то есть как бы первичноротое задом наперед. Вдобавок хордовые еще перевернуты "вверх ногами". В общем, где у мухи лоб, там у мыши лобок. Но Нох генам это пофиг.
Еще одно занятное обстоятельство связано с зоной экспрессии этих генов в теле зародыша. Каждый из генов в кластере имеет четкую переднюю границу экспрессии, а задней границы фактически нет, т.к. все гены кластера экспрессируются до кончика хвоста, хотя и с плавным затуханием. Отсюда у меня возникает впечатление, что важно не качество этих генов, а их количество. В смысле, что для правильной передне-задней дифференцировки зародыша требуется, чтобы к примеру в сегментах 1-5 экспрессировался один Нох ген, в сегментах 5-10 - два, ......... а в последних сегментах - все. Поэтому когда мы в моем воображаемом эксперименте переставили гены в кластере местами, то развитие измениться не должно. Различие генов в кластере и их конкретные свойства - чистая формальность.
Если я в своих рассуждениях прав, то соединение таких генов в кластер - большое технологическое удобство. А нематоды и оболочники - идиоты.
Но основная загадка состоит в другом. Последовательная экспрессия этих генов выглядит очень мило, пока мы воображаем ее как централизованный процесс. Однако ведь речь идет о многоклеточных!!! Этот кластер сидит в ядрак клеток всех сегментов тела. Так почему на 10-й (к примеру) день развития клетки 5-го (к примеру) и более задних сегментов начинают экспрессию 2-го (к примеру) Нох гена, тогда как в сегментах 1-4 эксперссия кластера дальше 1-го гена не идет? Стоп машина, и все тут!
ГДЕ ЖИВЕТ СЧЕТЧИК СЕГМЕНТОВ, КОТОРЫЙ ДАЕТ КОМАНДУ "СТОП ЭКСПРЕССИИ"?
И чтоб окончательно навести тень на плетень я прилагаю в виде картинки другой замечательный пример колинеарности. Это я о теле, а лицо, понятно, - отдельно, и язык отдельно.
Кто знает еще какие-то примеры колинеарности? Давайте их тут скучкуем.
Цитата: "zK"Во первых, в каком порядке будут эксперессироваться гены - по порядку старых номеров? Вряд ли. Скорее - как теперь стоят, начиная от 3' конца. Надеюсь, все согласны? Тогда дальше.
Вынужден не то что бы не согласится, а усомнится в этом: точно не знаю каков механизм экспрессии hox генов поэтому важен ли там порядок их нахождения на хромосоме или нет - не знаю. Может быть и важен - к примеру если у них есть регуляторные области одного гена находятся внутри другого гена, но с другой стороны энхансеры могут работать в любом направлении, одно есть и такая штукак как позиционный эффект, поэтому трудно сказать что именно произойдёт.
Цитата: "zK"Второй вопрос - пойдет ли развитие, и если пойдет, увидим ли мы развития задом наперед? Ну хотя бы не то, что весь организм развивается начиная с хвоста, а хотя бы задние ноги за ушами, а передние - возле анального отверстия? Моя версия такая: развитие скорее всего пойдет и при том в нормальном порядке.
Я так думаю потому, что и у дрозофилы, и у мыши Hox гены в кластере считываются (и нумеруются) от 3' к 5' концу. А вместе с тем одно животное первичноротое, а другое вторичноротое - то есть как бы первичноротое задом наперед. Вдобавок хордовые еще перевернуты "вверх ногами". В общем, где у мухи лоб, там у мыши лобок. Но Нох генам это пофиг.
Ну не так уж они и перевёрнуты - у позвоночных просто рот формируется не там, где ему следует, я как-то об этом спрашивал, кое-какие ответы на этот счёт получил:
http://molbiol.ru/forums/index.php?showtopic=125057
Меня когда-то тоже удивляла эта стабильность локализации экспресси hox генов, поскольку я считал, что тут имеет место "поворот", но потом более-менее это встало на свои места.
Цитата: "zK"Различие генов в кластере и их конкретные свойства - чистая формальность.
Не знаю, всёже не думаю, что hox гены одинаковы в одном кластере, надо смотреть, и такие даные наверняка есть.
Цитата: "zK"Если я в своих рассуждениях прав, то соединение таких генов в кластер - большое технологическое удобство. А нематоды и оболочники - идиоты.
Скорее всего.
Цитата: "zK"ГДЕ ЖИВЕТ СЧЕТЧИК СЕГМЕНТОВ, КОТОРЫЙ ДАЕТ КОМАНДУ "СТОП ЭКСПРЕССИИ"?
Наверное где-то в тех генах, которые создают свои градиэнты ещё до экспресси группы хокс, у дрозофил это bicoid, nanos, pair-rull-genes, gap-genes и т. д.
Цитата: "zK"И чтоб окончательно навести тень на плетень я прилагаю в виде картинки другой замечательный пример колинеарности. Это я о теле, а лицо, понятно, - отдельно, и язык отдельно.
Кто знает еще какие-то примеры колинеарности? Давайте их тут скучкуем.
Я за. но пока примеров в голову не приходит.
Еще один пример, в котором я правда не очень уверен - это соответствие топологии зрительных полей мозга позвоночных сетчатке глаза.
Интересно, закручены ли слуховые поля спиралью, как улитка? Вряд ли - это был бы вообще сумасшедший дом.
Про градиенты - недостаточно их.
Нужен дискретный счечик сегментов.
Хотя бы чтобы у млекопитающих было в шее 7 позвонков. (про исключения я знаю)
Про вторичноротость - почитал я тот форум.
Но оттуда совершенно не понять, как на самом деле по телу мухи пройдет тот же вектор, который мы мысленно нарисовали на мышке от рта до ануса. Если рисовать эти векторы исходя не из экспрессии гомеобоксных кластеров, а именно по эмбриональному развитию кишки.
Со зрительными полями есть четкие закономерности проецирования, но не всё там просто, может выкопаю описание.
Текст из книги Дондуа "Биология развития"
"Колинеарность экспрессии Нож-генов. Экспрессия Нох-генов в эмбриогенезе характеризуется замечательной особенностью — колинеарностъю (от лат. со — вместе, linea — линия). Под колинеарностью понимается соответствие экспрессии Hox -генов вдоль передне-задней или иной оси зародыша порядку расположения этих генов в хромосоме. Нох-гены, лежащие ближе к З'-концу кластера, экспрес-снрмотся в передней области зародыша. Чем больше Нох-геи смещен к 5'-концу кластера в молекуле ДНК, тем в более каудальных отделах зародыша он экспресси-руется, создавая определенный ряд позиционных сигналов вдоль оси формирующегося животного или его органа. Колинеарность — универсальное свойство системы Hox-генов, которое, за немногими исключениями, обнаруживается у всех билатеральных животных (рис. 4-15, рис. 4-16).
Гомеозисные гены ANT-С дрозофилы участвуют в спецификации свойств сегментов головы дрозофилы, в том числе интеркалярного, мандибулярного, максиллярного и лабиального, а также грудных сегментов. При утрате функции гена Antp (мутация типа «loss of function») область тела, включающая заднюю часть первого грудного сегмента, второй грудной сегмент и переднюю часть третьего сегмента, приобретает свойства головных сегментов. Наоборот, при нарушении нормальной для головной области тела репрессии гена Antp (мутация типа «gain of function») на голове происходит образование грудных структур. Экспрессия гена Antp в ненадлежащем месте вызывает искажение позиционной информации, и в области головы развиваются ходильные ноги. Гены ВХ-С экспрессируются каудальнее и контролируют спецификацию третьего грудного и брюшных сегментов. Так, Ubx контролирует развитие третьего грудного и первого брюшного сегментов; ген abdA контролирует развитие второго, третьего и четвертого брюшных сегментов; а ген Abd В — задних брюшных сегментов. Мутации гомеозисных генов, связанные с утратой функции, вызывают изменение позиционной информации. Следствием такого рода мутаций является так называемая «передняя трансформация», в результате которой сегменты тела, контролируемые этими генами, экспрессируют признаки впереди лежащих сегментов. Например, при некоторых мутациях гена Ubx вместо жужжалец на третьем грудном сегменте развиваются крылья, которые в норме у мух образуются только на втором грудном сегменте (рис. 4-17).
Колинеарность часто проявляется и в расположении передней границы экспрессии Нох-генов вдоль оси зародыша или органа. Например, у млекопитающих передняя граница экспрессии гена Ноха-2 проходит на уровне линии раздела между первым и вторым ромбомерами головного мозга. Передняя граница экспрессии генов следующей, третьей группы (Ноха-3. Нохb-3, Hoxd-З) находится на уровне четвертого ромбомера. Передняя граница экспрессии генов Ноха-4, Нохb-4 и Hoxd-4, за-нимающих следующую позицию в кластере, сдвинута еще больше назад, на уровень шестого ромбомера (рис. 4-18). В результате вдоль передне-задней оси тела возникает последовательный ряд позиционных значений, каждое из которых определяется все возрастающим числом различных гомеодоменсодержащих транскрипционных факторов.
Таким образом, кластерные гомеобокссодержащие гены, или Нох-гены создают векториально упорядоченные области экспрессии, что предопределяет нормальное течение морфогенеза вдоль передне-задней оси тела. Важно подчеркнуть, что Нох-гены не являются первичной пространственной регуляторной системой, подразделяющей тело на переднюю, среднюю или заднюю области. Нох-гены активируются после того, как устанавливаются транскрипционные домены, которые обозначают будущие основные компоненты тела, такие, как голова, центральная нервная системна, сегменты, хвост и так далее. Как полагают, формирование паттерна передне-задней оси генами Нох-кластера представляет собой фундаментальное и глубоко консервативное свойство билатеральных животных (Davidson, 2001)."
Суммируя чужие мысли + свои:
В общем, если кластер считывается как _целое_, то продукт отдельного гена кластера, оседая в качестве репрессора, мещает транскрипции "своего" гена и поэтому транскрипция идет дальше. Т.о. важно, чтобы первопинок экспрессии был задан от головы, а головной конец ведь к тому времени уже определен.
"ГДЕ ЖИВЕТ СЧЕТЧИК СЕГМЕНТОВ, КОТОРЫЙ ДАЕТ КОМАНДУ "СТОП ЭКСПРЕССИИ"?"
Может это счетчик? Градиент концентрации продуктов? Но градиент не дискретен. Или как?
Еще одним случаем колинеарности является соответствие последовательности триплетов в НК и аминокислот в белке. Вроде этот случай полностью понятен.
Исходя из него - чего нам не хватает для такого же понимания колинеарности гомеобоксов в кластере и их экспрессии в теле? Некого подобия рибосомы?
Трудный вопрос, zK... Наверное в цитоплазме яйца содержится больше информации, чем прнято думать. может там и сидит "рибосома" гомеозисных генов...
Нет. Цитоплазматическая информация - это совершенно другая проблема.
Ведь для понимания колинеарности триплетов и аминокислот нам совершенно не важно, где закодирована рибосома - в ядрышковом организаторе или где-то еще.
Понимание этой колинеарности нам дает просто сам факт - что рибосома это такое вещественное тело, которое можно пощупать и понять.
С колинеарностью гомеобоксов и сегментов тела такого "переводчика" как рибосома пока не обнаружено. Есть только рассуждения о биологических полях. Но поля эти - как положено градиентам - весьма туманны. А для колинеарности нужна, повторяю, некая четкая машинка с дискретным счетчиком сегментов - так сказать, не аналоговая, а цифровая. А по размеру счетчик должен быть неким загадочным образом длиной как минимум в два сегмента - так же как как рибосома имеет два посадочных места.
А почему это должен быть именно цельный объект? Я когда писал слово "рибосома" не это имел в виду. Я имел в виду, что это некая совокупность процессов, концы которых - в цитоплазме яйца, и они разскручиваются таким образом, что именно цепь гомеозисных генов имеет значение, а не каждый по отдельности. Но что это может быть - понятия не имею. Но скорее всего не нечто материальное - большое слишком, а некая соувокупность процессов.
Читаю "Расширенный фенотип"
Нашел:
"Но любимая учебниками метафора "чертежа" способна ввести в ужасное заблуждение, так как подразумевает однозначное соответствие между частями тела и частями генома. Осматривая здание, мы можем восстановить его чертёж, на основании которого кто-нибудь другой может построить идентичное здание, используя ту же самую строительную технику, какая использовалась для строительства исходного здания. Информационные потоки между чертежом и зданием двунаправлены. Относительное расположение линий чертежа и кирпичных стен здания поддаются взаимному преобразованию посредством нескольких простых правил масштабирования. Чтобы перейти от чертежа к зданию, вы умножаете все размеры скажем, на двадцать. Чтобы перейти от здания к чертежу, вы все размеры делите на двадцать. Если здание как-то приобретает новую особенность, скажем - западное крыло, то можно написать простую автоматическую процедуру для добавления мелкомасштабной карты западного крыла к чертежу. Если бы геном был бы прямо закартографированным чертежом перехода от генотипа к фенотипу, то было бы вполне вообразимо "нанесение на карту" белого отпечатка руки на загорелой груди в виде своего рода миниатюрного генетического образа, который бы далее наследовался. "
Хммм...
Продолжаем:
"Но это всё полностью чуждо всему нашему нынешнему пониманию путей развития. Геном ни в каком смысле не является масштабной моделью тела. Это - набор инструкций, которые, при условии точного им следования в правильном порядке, и при правильных условиях, порождают тело. Ранее я использовал метафору пирога (Докинз, в печати). Выпекая пирог, вы в некотором смысле можете утверждать, что "транслируете" рецепт в пирог. Но это необратимый процесс. Вы не можете проанатомировать пирог и восстановить первоначальный рецепт. Не существет взаимооднозначного обратимого соответствия между словами рецепта и крошкам пирога. Это не значит, что квалифицированный повар не может произвести удовлетворительное реверсирование. Исходя из представленного ему пирога, его вкуса и свойств, соотнеся их со своим прошлым опытом выпекания пирогов и знанием рецептов, повар может восстановить рецепт. Но это было бы своего рода интеллектуальной процедурой отбора, и ни в каком смысле не будет трансляцией пирога в рецепт
...
Пирог есть результат повиновения ряду инструкций - когда смешать различные компоненты, когда применить высокую температуру, и т.д. Пирог не является этими инструкциями, перенесёнными на другой носитель кодов. Выпекание пирога никак не подобно трансляции рецепта с французского языка на английский, которая в принципе обратима (плюс-минус пара нюансов). Тело также является результатом повиновения ряду инструкций - вместо применения высокой температуры может быть - когда применять ферменты, ускоряющие специфические химические реакции. Если процесс эмбрионального развития правильно запущен в правильной окружающей среде, то результатом его будет правильно построенное взрослое тело, многие признаки которого можно будет истолковать как следствия работы его генов. Но вы не сможете, осматривая тело индивидуума, восстановить его геном в большей степени, чем вы могли бы восстановить Уильяма Шекспира, декодируя его собрание сочинений
...
Рассмотрим другой пример - особо тучного человека. Существует много причин развития тучности у человека. У него может быть генетическая предрасположенность к максимально полному усвоению еды, или он может быть перекормлен. Конечный итог избытка еды может быть идентичным конечному итогу работы специфического гена. В обоих случаях человек толст. Но способы, которыми эти два причинных агента произвели идентичные эффекты, совершенно различны.
...
Но как можно было бы найти такой ген жирности? У гена нет никаких присущих ему признаков, которые позволили бы его распознавать как ген тучности. Его эффект тучности формируется лишь в результате длинной и сложной последовательности ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОГО развития. В принципе единственный способ распознать некий ген, как "ген тучности" состоит в том, чтобы позволить ему проявить свои эффекты в ходе нормального процесса развития, а это означает развитие в нормальном направлении, - вперёд.
"
А это уже будет до боли интересно любителям поприписывать СТЭшникам однозначное соответствие гена и признака. Тем не менее, в некоторых местах геном _смахивает_ на масштабную модель, как мы выяснили.