Правда ли механизмом толерантности является антиселекция?

[Dims]

Есть такое явление, как иммунологическая толерантность, которое заключается в том, что к некоторым видам тканей, обычно своим собственным, иммунитет как бы привыкает. То есть, если нам пересодить лоскут кожи от другого человека, он отторгнется, а если от самих себя, с другой части тела, то приживётся.

Известно, что толератность развивается в определённые моменты развития организма. Например, если эмбриону подсадить лоскут ткани от чужого человека, то он не будет отторгать эту ткань всю свою жизнь.

Насколько я понял, считается, что этот механизм осуществляется следующим образом.

В нашем организме есть популяции иммунных клеток, имеющие сродство со всеми возможными и невозможными видами тканей. Если в организм попадает микроб или чужая ткань, то всегда оказывается так, что для этой ткани есть подходящие иммунные клетки. Они-то и начинают развиваться, вызывая иммунный ответ и приобретённый иммунитет. Это положительная селекция. То есть, подстёгивается развитие именно тех клеток, которые отвечают.

Во время внутриутробного развития есть момент, когда селекция отрицательная. То есть, те клетки, которые отвечают, уничтожаются. В результате, во взрослом организме не остаётся популяций, отвечающих на ткани собственного организма. Получается толерантность.

Теперь вопрос.

Может ли быть так, что это неправильно и что на самом деле, механизмом толерантности является тоже ПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ селекция, например, описанным ниже образом?

Может быть, среди иммунных клеток есть специальные тормозные клетки, какие-нибудь "супрессоры", которые точно так же разделены по антигенспецифичным популяциям. Роль этих клеток -- подавлять иммуную реакцию на те антигены, которым они отвечают.

Может быть, в процессе формирования толерантности, происходит не отрицательная селекция основных клеток иммунитета, а положительная селекция таких вот тормозных клеток-супрессоров?

Тогда во взрослом организме должны присутствовать аутоактивные иммунные клетки, но они должны быть подавленными супрессорами. То есть, в организме должен присутствовать набор супрессоров, отвечающих за каждую собственную ткань.

Вопрос: выдвигалась ли такая гипотеза? Проверялась ли она? Есть ли факты, которые её подтверждают или опровергают?

Эта гипотеза построена мной "от обратного", то есть, если бы так было, то было бы "удобнее". То есть, гипотеза заманчива.

Например, можно было бы единым махом объяснить все онкологические заболевания: если по каким-то причинам происходит образование лишних супрессоров, то область толерантности расширяется и появляется возможность образования опухолей.

То есть, онкологию можно было бы объяснить через нарушение механизмов толерантности. В организме бы присутствовал чёткий материальный агент, представляющий опухоль -- популяция соответствующих супрессоров. А для лечения рака достаточно было бы этих супрессоров убить.

[Марков Александр]

Если бы такие "супрессоры" существовали, их бы обнаружили.
Формирование толерантности, клональная селекция достаточно хорошо изучены.
Да и было бы это удобнее? Все-таки целую новую сложную систему создавать пришлось бы, и содержать в организме огромное количество дополнительных популяций лимфоцитов и супрессоров.

[Dims]

Спасибо за ответ

Если бы такие "супрессоры" существовали, их бы обнаружили.

Но ведь супрессоры же есть. Кажется, они называются Т-супрессоры и тоже относятся к лимфоцитам. Или я что-то путаю? Если они есть, то вопрос тогда в том, являются ли они антиген-специфичными.

Да и было бы это удобнее?

С технической точки зрения, мне кажется, что да. Как программист я привык к тому, что одни и те же вещи необходимо объявлять несколько раз. Например, если нужна переменная для хранения целых чисел, то сначала я её объявляю, пишу, что она целая, а потом уже использую её как целую. Другой пример: я могу пометить какую-нибудь функцию, как абстрактную и тогда обязан её не определять.

Лишний повтор служит надёжности.

Мне кажется, с супрессорами было бы надёжней, вот почему.

Иммунная система обязана обладать способностью к соматическим мутациям, чтобы расширять спектр свое специфичности. Это требование находится в противоречии с требованием не реагировать на собственные ткани.

Если в специфичности иммунитета есть "дыры" и эти дыры не могут "зарасти", то такая конструкия плоха. Надо, чтобы "дыры" "зарастали".

Кстати, вопрос, зарастают ли "дыры"?

Если они зарастают, то механизм толерантности, работающий засчёт элиминации аутореактивных клонов ненадёжен. Со временем должна развиваться реакция на собственные ткани. Мы же этого не наблюдаем: аутоиммунные заболевания скорее исключение, чем правило.

Поэтому, на мой программистский взляд, в организме наверняка должны существовать конкретные носители толерантности. Не являются ли ими Т-супрессоры?

Все-таки целую новую сложную систему создавать пришлось бы, и содержать в организме огромное количество дополнительных популяций лимфоцитов и супрессоров.

Огромную ли? Ведь содержит же организм популяции лимфоцитов, отвечающих за иммунологическую память? Сколько их, этих популяций? Наверняка не одна-две, а по количеству вредных микробов и прочих агентов, с которыми нам приходилось сталкиваться в течение жизни. Теперь к ним надо добавить ещё столько же точно таких же популяций, но другого типа.

[Dims]

Ой, а я вот тут http://en.wikipedia.org/wiki/T_cell прочитал:

Regulatory T cells, formerly known as suppressor T cells, are crucial for the maintenance of immunological tolerance. Mutations of the FOXP3 gene can prevent regulatory T cell development, causing the fatal autoimmune disease IPEX.

(перевод: управляющие Т-клетки, ранее известные под название Т-супрессоров, играют ключевую роль в поддежке иммунологической толерантности. Мутации гена FOXP3 могут помешать созреванию управляющих Т-клеток, приводя с смертельной аутоиммуной болезни IPEX)

Можно ли доверять этой информации? Я раньше этого не читал. Один человек, тоже из Википедии, сказал, что моё предположение верно, но он тоже не был специалистом.

Получается, что вопрос остаётся такой: накапливаются ли популяции управляющих (регуляторных?) Т-клеток по аналогии с иммунной памятью?

[Alexy]

В учебниках (например Ройт) обычно недостаточно информации про аутотолерантность.
Нa www.zbio.net есть тема "Отрицательная и положительная клональная селекция ": http://molbiol.ru/forums/index.php?showtopic=64195&hl=аутотолерантност*
(Она разбавлена переговорами о конференциях и др. прямо не относящимися к делу вещами, но много полезной информации.)

Там в частности пишется:
"Центральный механизм аутолерантности - обучение лимфоцитов в тимусе, достигается за счет апоптоза клеток, которые с высокой авидностью распознают комплексы MHC-пептид, экспрессированных на антиген-презентирующих клетках (АПК) тимуса. Теоритически представляется, что совокупность этих пептидов есть основная часть пептидов, которые могут встретиться Т-лимфоцитам в нашем организме"
- т.е в тимусе убиваются клетки, продуцирующие антитела к антигенам любых клеток организма (кроме мутантных антигенов мутировавших клеток).


Насколько я понимаю, большинство перерожденных клеток в летальных раковых опухолях не вырабатывают никаких мутантных антигенов (все антигены раковой клетки имеются в нормальных клетках других тканей, или экспрессировались в организме на стадиии эмбриона). Так что против большинства раковых опухолей не может быть специфического иммунитета (организм реагирует на них обычным воспалительным процессом, чего естественно не достаточно). А те опухоли, которые несут мутантные антигены,  уничтожаются специфическим иммунитетом.

[Alexy]

У меня самого есть вопрос:
Зачем человеку и др. млекопитающим нужна продолжающаяся всю жизнь толерантность к тем чужеродным антигенам, которые однажды побывали в его организме на эмбриональной стадии. Какая от этого польза после выхода из утробы матери?